Il professore di Peter, il dottor Curt Connors, si inietta del DNA rettiliano, che lo trasforma lentamente nell'orrendo e vendicativo Lizard. Mentre il siero colpisce il cervello di Connors, Spider-Man deve fermare il suo amato professore mentre inizia a cercare vendetta su coloro che gli hanno fatto del male, incluso Harry Osborn. Inoltre Spider-Man e Harry devono salvare il professor Connors dalle grinfie di Lizard.